项目领域：生物医药

项目简介：肿瘤微环境中除肿瘤细胞外，还有大量的肿瘤相关巨噬细胞和肿瘤浸润淋巴细胞，这些免疫细胞之所以不能发挥其抗肿瘤的功能，很大程度上是因为肿瘤细胞表达“别吃我”信号来抑制免疫反应，达到免疫逃逸的作用。CD24和CD47就是肿瘤细胞表达的免疫逃逸信号蛋白， 它们分别与巨噬细胞表面的Siglec-10和SIRPα受体相结合，从而向巨噬细胞发出“别吃我”我信号，使巨噬细胞对肿瘤细胞的生长无动于衷。针对CD24和CD47的单克隆抗体可以阻断这种“别吃我”信号的传递，使巨噬细胞重新发挥抗肿瘤的功能。但是单一仅针对CD24或CD47的抗体仅对一部分癌症患者有效，对大多数患者无效，其原因在于肿瘤细胞发展出了多样性和比较复杂的传递“别吃我”信号的功能。显然可以同时阻断两个或多个“别吃我”的双靶向或多靶向抗体是提高免疫应答率的治疗手段之一。目前的研究也确实证实了联合抗CD24和抗CD47抗体的治疗比不联合应用时的效果更加优越，应答率更高。但联合单一抗体的治疗方法不仅比较复杂，而且不能减少单一抗体的on-target毒性，比如单一针对CD24的抗体可以造成B细胞的减少，因B细胞也高表达CD24；单一针对CD47的抗体可以造成病人的溶血，因血液红细胞也高表达CD47， 而同时作用于CD24和CD47的多靶向抗体有可能对同时高表达CD24和CD47的肿瘤细胞才有更好的亲和力，如卵巢癌和三阴乳腺癌细胞，对仅高表达CD24的红细胞和仅高表达CD47的B细胞亲和力相对较弱，因此可以大大减少单一抗体的副作用。加上双靶向抗体更容易与其它免疫检查点抑制剂，如抗PD-1和CTLA-4的抗体联合使用，可以同时激活先天性免疫和适应性免疫，使得免疫治疗达到前所未有的抗肿瘤效果，给癌症病人带来更高的希望，产生极大的社会效益和经济效益。这也正是昂康益町公司成立的初衷。 总结起来，用抗CD24和CD47的双靶向抗体来治疗卵巢癌和三阴乳腺癌，其意义在于： 1） 具有比单一抗体更好的治疗效果； 2） 更低的毒副作用； 3） 有与PD-1和CDLA-4抗体互补的作用； 4） 有望达到前所未有的抗肿瘤效果。 目前世界上还没有研发抗CD24和CD47的双靶向抗体的报道，这是昂康益町的创新思路，尽快开展这一产品的开发将让公司处于世界领先的位置。 CD24是去年刚被发现有免疫逃逸功能的新靶点，数据显示还没有公司做有关产品。CD47是2012被发现参与免疫逃逸机制的，此后有几家公司在开发相关产品。美国主要是Forty Seven公司，已于去年被Gilead公司以49亿美元买下，其抗CD47的抗体药物在临床II期阶段。加拿大的Trillium公司主要开发能结合CD47的SIRPα-Fc融合蛋白，处于临床I期阶段。国内有天境生物、信达生物、恒瑞医药和宜明昂科生物四家公司研发CD47抗体，主要用于治疗血液癌，而且大都处于临床前或临床I期阶段。 昂康益町公司的抗CD24和CD47双靶向抗体将用于治疗卵巢癌和三阴乳腺癌，因该两种癌症都同时高表达CD24和CD47。卵巢癌和三阴乳腺癌都是难于治疗的癌症，目前的治疗手段疗效有限，而且易于产生药物耐受，急切需要新的治疗方法。两种癌症的市场潜力巨大，均有几十亿美元的市场份额。CD24和CD47双靶向抗体的成功开发，将会有每年10亿美元以上的销售额。Gilead以49亿美元买下仅开发抗CD47抗体的Forty Seven, Inc.就足以证明针对CD24和CD47这两个靶点的抗肿瘤药物的广阔市场前景。